编者按：最近文仲光教授发表在实用内科杂志上的文章，对如何实现支气管哮喘的防治目标，提高对哮喘的认识，解除哮喘患者的痛苦有一定的帮助，也希望同行提出宝贵意见。由于专业性较强，患者朋友如有不理解之处可向王府医院呼吸科咨询或到呼吸专科就诊。
支气管哮喘（简称哮喘）是呼吸道慢性变应性炎症性疾患，其发病率及患病率不断上升。由于气道高反应性和接触过敏原，患者反复出现发作性喘息、胸闷、咳嗽和夜间憋醒，严重影响患者的生活质量和工作，增加医疗花费。重度或危重哮喘发作救治不当还可引起哮喘死亡。
全球哮喘防治创议（GINA）[1]提出的哮喘防治目标为：1）有效控制急性发作症状并维持最轻症状，甚至无任何症状；2）防止哮喘急性加重；3）尽可能使肺功能维持在接近正常水平；4）保持正常活动（包括运动）的能力；5）防止发生不可逆的气流受限；6）避免哮喘药物的不良反应；7）防止哮喘死亡，降低哮喘病死率。近年来，虽然对哮喘发病机制的认识不断深入，治疗哮喘的药物和方法越来越多，但真正能达到GINA防治目标的哮喘患者，尤其是中、重度慢性持续并不很多。1999年Rabe等[2]在欧洲进行的一项调查发现：在2803例哮喘患者中，46%的患者有日间哮喘症状，30%因哮喘影响睡眠；在一年中，25%的患者因哮喘而就医，10%因哮喘急性发作急诊就医，7%因哮喘住院；在调查前的4周中，63%的哮喘患者需要使用短效b受体激动剂（short-acting b agonist, SABA）;50%的哮喘患者对病情的严重性估计不足。作者的结论是欧洲的哮喘患者远远没有达到哮喘防治的目标。Cristopherk等[3]对包括中国在内的8个亚太地区国家3207例哮喘患者的调查表明：4周中，有日间或夜间哮喘症状者分别占51.4%和44.3%；在过去的一年中，因哮喘住院或急诊的患者达43.6%，儿童旷课和成人误工分别达36.5%和26.5%。一些学者甚至怀疑实现GINA目标的可行性。
哮喘防治效果欠佳的原因主要包括哮喘诊断不足、治疗不当和患者的依从性差。为了提高哮喘的疗效，实现GINA提出的治疗目标，必须重视哮喘的预防治疗。其中正确使用吸入糖皮质激素（ICS）、ICS合并吸入长效b激动剂（long-acting b-agonist, LABA）、ICS合并茶碱类药物和ICS合并白三烯受体修饰剂至关重要。
- ICS
ICS是目前为止控制气道炎症最有效的药物，可调控靶细胞的转录，抑制多种炎性细胞的活化和炎性因子的生成和释放，减少微血管的渗漏，提高b受体的敏感性，进而预防气道的重塑。可供选择的品种有丙酸倍氯米松（beclomethasone dipropionate, BDP）、布地奈德（budesonide, BUD）和氟替卡松（fluticasone, FP）,以定量气雾剂、干粉剂或溶液吸入（bud）。其中FP的局部抗炎作用最强，约相当于BDP或BUD的两倍。GINA推荐的剂量分别为轻度<500mg/d的BDP或等效价的其它制剂，中度500~1000mg/d，重度>1000mg/d。开始使用ICS时，一般给予较高剂量，以求迅速控制哮喘症状，3~6个月后可逐渐减至最低维持剂量。可按需使用SABA，如每日需要量超过3次/日，说明ICS剂量不足。对季节性哮喘可在该季节到来前2周吸给予ICS，季节结束后停药。坚持按医嘱使用ICS和按需吸入SABA可使大多数轻、中度哮喘患者达到完全和良好控制目标。一般认为<1000mg/d的BDP不会出现激素的全身副作用，但在少数患者可出现局部副作用，如声音嘶哑、喉部不适和口腔真菌感染等。掌握正确的吸入方法和吸后涑口有助于减少局部副作用。
2、ICS加LABA
如前所述，ICS是目前为止控制气道炎症最有效的药物，而LABA则是最强的支气管扩张药，LABA还可抑制肥大细胞释放组织胺等炎性介质，减少血浆渗出和抑制感觉神经兴奋而具有辅助抗炎作用。两种药物作用于哮喘发病的不同环节，具有互补的作用[4]。此外，ICS通过增加基因转录而使b-受体向上调节，防止b-受体激动剂过度刺激引起的b-受体失敏。由于b-受体有一定的储备，ICS不大可能增强LABA的支气管扩张作用，但可增加其它抗哮喘作用。LABA则可通过增加细胞核内糖皮质激素受体的浓度而加强 ICS抑制气道炎症的作用。因此，ICS和LABA具有相互协同和加强作用。目前临床应用的LABA包括沙美特罗（salmeterol）和氟莫特罗（formoterol）。前者具有高度亲脂性，可弥散进入细胞膜，并在细胞膜内横向扩散至b2受体位置，这一过程耗时30分钟以上，故沙美特罗起效较其它b2激动剂缓慢。沙美特罗扩散到位后，其侧链与b2受体的外位点结合，使沙美特罗被固定，其作用时间不受剂量的影响。氟莫特罗则具有中度亲脂性，进入细胞膜后在细胞膜内形成储存池，然后不断从膜中滤出与b2受体的活性位点结合而发挥作用，给药剂量决定了作用强度和作用时间，具有长效和速效的特点。
Greening等[5]1994年进行的临床研究表明，吸入低剂量（400mg/d）BDP的哮喘患者剂量增至1000mg/d时疗效并无提高，而低剂量的BDP合并吸入LABA可显著改善临床症状和肺功能，首次临床证实ICS和LABA合用具有优势。Greening等的研究在当时引起了广泛的关注，因为哮喘的本质是气道的慢性变应性炎症，当时认为ICS是最强的控制气道炎症类药物，而LABA并无此作用，故低剂量ICS疗效不佳的患者理应首选增加ICS剂量。以后的许多临床研究[6]及随后的荟萃分析均证明小剂量ICS合并吸入LABA优于大剂量ICS。一些学者担心由于没有控制气道炎症的作用，加用吸入LABA可能与吸入SABA一样掩盖气道的慢性炎症，增加哮喘急性加重的次数和严重性。随后的研究证明，小剂量ICS，无论合并吸入沙美特罗或富莫特罗比吸入高剂量的ICS更能减少急性加重的次数及严重性；吸入小剂量ICS和LABA和吸入高剂量ICS一样能显著减少哮喘患者诱导痰中的嗜酸粒细胞数量。因此，吸入LABA不会掩盖气道慢性炎症。目前认为合用ICS和LABA是目前治疗哮喘最有效的方法，ICS和LABA的复合吸入剂氟替卡松/沙美特罗和布地奈德/氟莫特罗在临床的应用更为广泛。
为了研究多少哮喘患者可达到哮喘全球防治创议提出的哮喘治疗目标，Bateman等[7]进行了对哮喘防治具有重要意义的GOAL(Gaining Optimal Asthma Control)研究。该研究入选了3400余例，包括没有达到控制标准的轻、中和重度哮喘患者，随机分为舒利迭（沙美特罗/FP）组和FP组。两组均采用逐步升级的方法：舒利迭组起始剂量是轻、中度50/100mg，2次/d；重度50/250，2次/d。12周后如未达到完全控制的标准，则逐步升级为轻、中度50/250和50/500，2次/d；重度50/500，2次/d。FP组起始剂量是轻、中度100，2次/d；重度250，2次/d。12周后如未达到完全控制的标准，则逐步升级为轻、中度250和500，2次/d；重度500，2次/d。1年后舒利迭组和FP组分别有41%和28%达到了完全控制；71%和59%达到了良好控制的标准，两组患者均获得了满意的疗效。与FP组相比，舒利迭组达到完全控制和良好控制的比例更高，需要的时间更短，FP的剂量更小，急性加重次数更少（舒利迭组仅为0.07~0.27/病人/年），生活质量更高；两组患者不良反应无明显差别。作者认为吸入舒利迭可使更多的患者，尤其是中到重度患者达到哮喘目标。
ICS加LABA虽可显著改善哮喘控制率，但仍有部分患者按需使用SABA和哮喘急性加重。哮喘症状加重的病理基础为气道慢性炎症加重，SABA虽可快速舒张支气管平滑肌，缓解哮喘症状，但因没有抗炎作用，过度依赖SABA可能使气道炎症进一步发展而导致哮喘急性加重。由于氟莫特罗同时具有速效和长效的特点，O’Byrne等[8]推测用小剂量布地奈德/氟莫特罗维持治疗的过程中，再用布地奈德/氟莫特罗取代SABA按需使用，不仅可迅速缓解哮喘症状，还可及时增加ICS的抗炎作用，将气道炎症“抑制在萌芽状态（nipping in the bud）”,防止气道慢性炎症进一步发展而使哮喘急性加重。作者将过去一年中有1次以上急性加重的2700余例哮喘患者，随机分为布地奈德/氟莫特罗维持+按需使用组（80/4.5mg，2次/d+按需使用80/4.5mg/次），布地奈德/氟莫特罗+SABA组(80/4.5mg，2次/d+按需使用喘康速0.4mg/次)和布地奈德+SABA组（320mg，2次/d+按需使用喘康速0.4mg/次），观察期为1年。结果发现，布地奈德/氟莫特罗维持+按需使用组较布地奈德/氟莫特罗+SABA组和布地奈德+SABA组急性加重的危险性降低了45~47%。此外，布地奈德/氟莫特罗维持+按需使用还可延长用药至急性发作的时间，减低严重发作的比例，减轻哮喘症状和改善肺功能。三组之间的不良反应无明显差别。由于布地奈德/氟莫特罗维持+按需使用组使用同一个吸入器，可增加患者的依从性。为此英国心肺血液研究所PJ. Barnes[9]在述评中指出，用同一个吸入器进行维持和按需治疗使哮喘的治疗更为有效和方便，可能改变我们以往的治疗方式。布地奈德/氟莫特罗都保的应用可能更有助于实现哮喘防治目标。
- ICS加茶碱类
茶碱用于哮喘的治疗历史悠久，它不仅具有长而持续的支气管舒张作用，在相对低的血浆浓度时还有抑制炎症和免疫调节作用。茶碱可干扰炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子的活性及其引起的气道高反应性、减少白介素II的释放和抑制中性粒细胞在气道内聚集。国外Lim[10]和国内李靖等[11]学者研究结果均表明，低剂量ICS合并茶碱可减少轻至中度患者的哮喘症状，改善肺功能及降低气道高反应性，其疗效相当于两倍剂量的ICS，且血浆皮质醇浓度不降低及价格更为低廉。但最近的荟萃分析表明ICS加茶碱的疗效不如ICS加 LABA，且ICS加茶碱的不良反应发生率更高。因此，轻、中度哮喘患者吸入低剂量ICS不能控制症状时，也可加用缓释茶碱，提高哮喘的控制率。
4、ICS加白三烯受体修饰剂
扎鲁司特和孟鲁司特分别通过抑制白三烯的合成和拮抗其受体而发挥抗哮喘作用。低剂量ICS加孟鲁司特与单用低剂量ICS相比[12]，可显著改善肺功能、减轻日间哮喘症状和夜间憋醒次数。但在慢性持续哮喘患ICS加用孟鲁司特在无哮喘天数、肺功能、每日SABA使用次数和每周夜间憋醒次数均不及ICS加LABA。由于其独特的作用机制，白三烯受体修饰剂在某些类型的哮喘，如阿司匹林过敏性哮喘可能有更好的疗效。
5、提高患者对哮喘的认识和依从性
许多研究表明，哮喘治疗失败的另一重要原因是患者对哮喘病的认识不足和依从性差。具体表现是：1）没有认识到哮喘是呼吸道慢性疾病，象高血压病和糖尿病一样需长期用药，过早的停药和间断用药常导致哮喘反复发作；2）对病情的严重性估计不足，没有及时增加治疗药物或剂量，导致哮喘急性加重；3）不知道ICS和口服激素不良反应有明显的不同，恐惧ICS，过度依赖SABA控制症状，结果掩盖病情导致哮喘重度发作和SABA的严重不良反应。实际上，<1000mg的BDP几乎没有糖皮质激素的全身副作用。4）不能正确使用各种吸入装置，使吸入治疗的疗效不能充分体现。因此，医务人员应加强对病人的指导，与患者良好的沟通并建立良好的协作关系，实现哮喘的防治目标。